幹細胞生物學

撰文者：皮海薇

在一般實驗室培養的細胞株，母細胞經由有絲分裂產生二個和母細胞具有相同特性的子細胞。因此藉由細胞分裂，可培養出一大群相同的細胞。但是對幹細胞，尤其是成體幹細胞，這樣的分裂方式卻不可行。因為成體幹細胞最大的特點是在細胞分裂後，會一方面產生新的分化細胞，並也產生維持原幹細胞未分化特性的子細胞。其實這種分裂後產生二個不同子細胞的現象在胚胎發育中很常見到，我們稱此現象為非對稱性細胞分裂。

廣義而言，非對稱性細胞分裂泛指細胞分裂後，產生二個不同子細胞的現象。此現象可藉由內生性因子或受外在環境因子所調控。這裡主要想討論的是內生性的影響，也就是狹義的非對稱性分裂。

在一般常見的有絲分裂中，二個子細胞會平均分到原母細胞內所有的內容物。因為從母親那邊分到的蛋白質，胞器等的東西是一樣的，二個子細胞自然就有相同的分化潛能，變成一樣的細胞。在實驗室中培養的細胞株，都是用這種方式。但在非對稱性細胞分裂中，兩個子細胞分到的內容物有些許的不同，因此分裂後，這二個子細胞”繼承”的不一樣的物質就有機會讓這二個細胞有不同的分化潛力。

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圖一: 非對稱性細胞分裂。在母細胞分裂中期，細胞分化蛋白numb以某一邊的中心體為主，不均勻分佈在半邊的細胞膜上。

雖然某些物質藉由非對稱性分裂只傳給其中一個子細胞來調節分化的想法，早在1905年就從海鞘早期發育的研究中推測出1,2，真正第一位發現某種分化蛋白質在分裂中不均勻分給子細胞的是台灣科學家詹裕農。他在果蠅週邊外感覺器官發育的研究中，發現一種決定神經細胞分化命運的蛋白質，叫做numb, 會在神經母細胞分裂中期分佈在半邊的細胞膜上（見圖一）3。這種半邊的分佈方式很特別，是以紡錘體上的某一邊的中心體（centrosome）為主來分佈。這樣的分佈會讓全部的numb 蛋白質和底下的中心粒在分裂後跑到同一個子細胞。而拿到另一個中心粒的子細胞則沒有分到numb 蛋白質。因此，繼承到 numb 的子細胞最終會分化成神經細胞，而另一個子細胞則分化成神經細胞旁的支持細胞。在numb 突變的胚胎內，神經細胞因沒有numb 蛋白質而不能分化，導致胚胎因缺少神經細胞而無法感覺，變得麻木 （numb）4。

除了numb以外，其它有些和細胞分化命運或細胞極性有關的蛋白也被發現在分裂中不均等的分給子細胞。接下來也陸續發現某些mRNA ,以及一些特定的胞器（Sara endosome, mother vs. daughter centrosome） 也有這樣的現象5,6,7,8。當這些發現指出特定分化相關物貭在分裂中不均等的分給子細胞，最新在成體配子幹細胞的研究發現居然在幹細胞分裂中，纏繞在DNA 上的組蛋白H3（histone H3）會不均等的分到子細胞9。H3 屬於核心組蛋白，存在於所有的核小體 （nucleosome ） 中。研究發現，在幹細胞進行非對稱性裂過程中，舊的H3 會較容易分到要維持自我更新的子細胞，而新合成的H3 會較容易分配到要進入分化的子細胞。因為H3 蛋白質上的轉譯後修飾對基因表達的調控非常重要，因此舊的H3非對稱性分給子細胞被認為可能和幹細胞在其中一個子細胞，維持其原有基因表達特性有着相當大的關聯。

藉由非對稱性細胞分裂，幹細胞在每次分裂過程後可保留其獨特功能。從幹細胞的角度而言，子細胞不公平的繼承到不同的物質是極為重要的。公平，不一定是最好的。

References:

  1. Conklin, E. G. The Organization and Cell-Lineage of the Ascidian Egg. Journal of the Academy of Natural Sciences of Philadelphia (1905) 13: 1-119.
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  3. Knoblich, J. A. Jan, L.Y., Jan, Y. N. Asymmetric segregation of Numb and Prospero during cell division. Nature 1995 Oct 19;377(6550): 624-7.
  4. Uemura, T., Shepherd, S., Ackerman, L., Jan, L.Y., Jan, Y. N. numb, a gene required in determination of cell fate during sensory organ formation in Drosophila embryos. Cell. 1989 Jul 28; 58(2):349-60.
  5. Yamashita Y.M., Mahowald A.P., Perlin J.R., Fuller M.T. Asymmetric inheritance of mother versus daughter centrosome in stem cell division. Science. 2007 Jan 26;315 (5811):518–521.
  6. Coumailleau, F., Fürthauer M., Knoblich J.A., González-Gaitán M. Directional Delta and Notch trafficking in Sara endosomes during asymmetric cell division. Nature. 2009 Apr 23;458(7241):1051-5.
  7. Neumüller R.A., Knoblich J.A. Dividing cellular asymmetry: asymmetric cell division and its implications for stem cells and cancer. Genes Dev. 2009 Dec 1;23(23):2675-99.
  8. Inaba M., Yamashita Y. M. Asymmetric stem cell division: precision for robustness. Cell Stem Cell. 2012 Oct 5.11(4):461-9.
  9. Tran V., Lim C., Xie J., Chen X. Asymmetric division of Drosophila male germline stem cell shows asymmetric histone distribution. Science. 2012 Nov 2;338(6107):679-82.